人類は、毛皮を衣類として防寒などの目的に旧石器時代から使用していたと見られる。寒冷な気候の北ヨーロッパなどでは、毛皮は生活に欠かせない必需品であった。カエサルのガリア戦記にはゲルマン人が毛皮を着用していたことを示す記述が見られる。

封建時代のヨーロッパでは、高級な毛皮は宝石などと同様、財宝として取り扱われた。イギリスのヘンリー8世（在位、1509年 - 1547年）は皇族以外の者が黒い毛皮を着用することを禁じた。とりわけ黒テンの毛皮は子爵以上の者しか着用できないとした。18世紀以降にはヨーロッパ全土に広まり、貴族はキツネ、テン、イタチなど、庶民はヒツジ、イヌ、ネコなどの毛皮を使用していた。

黒テンやビーバー、キツネといった毛皮はロシアの主要な輸出品として、大きな商業上の利益をもたらした。16世紀以降、ロシア帝国は毛皮を求めて、東方に領土を広げ、シベリア開発を行った。ロシア政府はシベリアの少数民族に対し、毛皮の形で税を徴収した。この税はヤサクと呼ばれる。

18世紀にはラッコの毛皮が流行し、最高級品として高値で取引された。ロシア人はこれを求めて極東のカムチャツカ半島、さらにはアラスカまで進出し、毛皮業者に巨万の富をもたらした。乱獲により、20世紀初頭にはラッコは絶滅寸前まで減少した。

20世紀の半ば以降、狩猟による毛皮の採取は減少し、多くは飼育場で生産されるようになった。

シベリアやアラスカのエスキモーなど寒冷地方に生活する人々は、防寒用としてトナカイやアザラシの毛皮を愛用している。帽子、上着、ズボン、長靴、手袋など、ほぼ全身を毛皮で覆っている。ロアール・アムンセンも南極探検の際にはイヌイットから伝授された毛皮の防寒着を使用した。

日本においては、古くよりたとえばマタギなど猟師が捕獲して加工した毛皮が細々と流通していた模様ではあるが、衣料素材としてはあまり積極的に使われておらず、猟師などが捕まえて加工して自ら使用する防寒着のほかは、豪奢な装飾用の敷物や工芸用の素材のほうに利用された様子も見られる。毛皮を一般向けに販売する専門店としては、現在は横浜市元町に店を構える山岡毛皮店（日光市鉢石町にて1868年創業）が、日本で初めての毛皮専門店とみられる。なお1959年1月14日に皇太子明仁親王（当時）・正田美智子（当時）婚約の折、正田側が実家を出る折に身に着けていたミンクのストールが当時のテレビで大々的に放映され、ミッチー・ブームにのってミンクのストールも注目され、おりしも日本は岩戸景気で大衆もが豊かさを実感し享受する時代に突入、従来は一部の権力者や有力者だけの贅沢品から、一気に一般労働者層でも頑張れば手が届く、高価で贅沢だが一般的な装飾的意味合いの強い衣料品にまでなった。

現代では動物愛護や動物の権利の意識の高まりから毛皮の利用に対して国際的な反対運動が展開されており、特に寒冷地等で「必需品」として利用するのではなく「贅沢品」として利用する事には強い嫌悪感を持つ人も多いと言われる。2006年11月20日、欧州連合の加盟諸国間では犬や猫の毛皮の貿易禁止が提案された。